По смерті батька був змушений продовжити навчання, щоб забезпечити свою сім’ю. Після закінчення семінарії працював священником у селах Галичини.

У лютому 1838 року Маркіян Шашкевич обвінчався з Юлією Крушинською. Але подружжя разом прожило мало. Після смерті чоловіка Юлія більше не одружувалася.

У студентські роки став писати вірші-звернення до галицьких русинів, відомі під загальним заголовком «Син Руси». Пізніше утвердження національної ідеї геніальними Тарасом Шевченком та Іваном Франком, іншими діячами культури підготувало ґрунт для відновлення української державності. Для цього на початку ХХ ст почали створюватися парамілітарні організації «Січ», що згодом трансформувались в УСС.

У 30-ті роки ХIX століття Маркіян Шашкевич зблизився в Львові з Яковом Головацьким та Іваном Вагилевичем, разом з якими створив літературний гурток «Руська трійця». Гурток вів боротьбу за національно-культурне відродження на західноукраїнських землях, зокрема за відродження української мови в письменстві й церковних проповідях. Вислідом їхньої діяльності була підготовка рукописів, збірок, авторських поезій слухачів духовної семінарії «Син Руси» (1833) і «Зоря» (1834). Твори Шашкевича увійшли до виданого в Будапешті альманаху «Русалка Дністровая» (1837). Майже весь тираж був арештований австрійською владою і не допущений до продажу. За поширення літератури на території Львівської семінарії Шашкевич був вигнаний зі Львова і позбавлений приходу.

Матеріальні нестатки, цькування властей погіршили здоров’я Шашкевича. А смерть молодшого сина сприяла загостренню туберкульозу. Шашкевич втратив зір і слух, і будучи сільським священником, залишився без засобів до існування, захворів і помер від туберкульозу 7 червня 1843 року.

Крім поезій і прозових творів, йому належать переклади на українську мову сербських народних пісень, віршів чеських і польських поетів.

Історичне значення М.Шашкевича блискуче визначив, промовляючи над його могилою на Личаківському цвинтарі у Львові в 1911 році, миторополит Андрей Шептицький: «Не бракувало в … поколінні священників, що попередили Маркіяна, людей вищої інтелігенції, європейської культури; були між ними люди, прямо великі наукою, організаційним змислом, талантом кермування публічними справами…При тих відносинах піднести прапор новий, кинути іскру нової великої душі, великого апостола, чоловіка, що «од Бога послан», став би ся великаном, грядучим уперед увесь народ. Тим апостолом для Галицької Руси став Маркіян Шашкевич».